Alfa-alglicosidase para tratamento da doença de Pompe de início tardio / Alpha-alglucosidase for the treatment of Alzheimer's disease late onset pomp

INTRODUÇÃO: A Doença de Pompe (DP) é uma glicogenose do tipo II, desordem metabólica recessiva causada pela deficiência de maltase ácida, que cataboliza o glicogênio para oferecer glicose para suprir a demanda de energia celular; a ausência dessa enzima resulta no acúmulo de glicogênio nos lisossomos do tecido muscular esquelético, liso e cardíaco. Isso leva à ruptura dessas organelas e causa dano muscular irreversível. A DP é considerada uma enfermidade rara, com elevada morbimortalidade, e pode ser de início precoce (forma clássica, com início de sintomas antes dos 12 meses de idade) e de início tardio (sintomas após 12 meses de vida). Na primeira forma, os pacientes apresentam deficiência completa de alfa-glicosidase ácida e a doença apresenta-se de forma mais grave com fraqueza muscular, hipertrofia do ventrículo esquerdo e cardiomegalia. Esses pacientes, se não tratados adequadamente, podem evoluir para óbito por falência cardiopulmonar ainda nos dois primeiros anos de vida. Aqueles com DP de início tardio possuem evolução mais lenta e podem apresentar a doença entre o primeiro ano de vida até a sexta década. No Brasil, o rastreamento não está contemplado no Programa Nacional de Triagem Neonatal de 2016. A Terapia de ReposiÃ

Feasibility Study for Bedside Production of Recombinant Human Acid α-Glucosidase: Technical and Financial Considerations.

OBJECTIVE: The high cost of orphan drugs limits their access by many patients, especially in low- and middle-income countries. Many orphan drugs are off-patent without alternative generic or biosimilar versions available. Production of these drugs at the point-of-care, when feasible, could be a cost-effective alternative. METHODS: The financial feasibility of this approach was estimated by setting up a small-scale production of recombinant human acid alpha-glucosidase (rhGAA). The commercial version of rhGAA is Myozyme™, and Lumizyme™ in the United States, which is used to treat Pompe disease. The rhGAA was produced in CHO-K1 mammalian cells and purified using multiple purification steps to obtain a protein profile comparable to Myozyme™. RESULTS: The established small-scale production of rhGAA was used to obtain a realistic cost estimation for the magistral production of this biological drug. The treatment cost of rhGAA using bedside production was estimated at $3,484/gram, which is 71% lower than the commercial price of Myozyme ™. CONCLUSION: This study shows that bedside production might be a cost-effective approach to increase the access of patients to particular life-saving drugs.

Implementation and results of a risk-sharing scheme for enzyme replacement therapy in lysosomal storage diseases.

OBJECTIVE: To describe a risk-sharing program's implementation and  results on enzyme replacement therapy for lysosomal diseases. METHOD: The program was designed and implemented in a referral hospital for congenital metabolic diseases. The conclusion of  agreements required the following phases: 1) To define and agree on  response variables and criteria to treatment; 2) to assign discount  percentage to each stage of effectiveness; 3) to prepare and sign the  agreement by all parties; 4) to implement the agreement; 5) to  individualize purchases management; 6) to evaluate clinical results, and  7) to issue an annual report. RESULTS: Eight patients were included in the program (four with Hurler's disease, two with Pompe and two with Gaucher), five of them  were women and three were men. After analyzing the defined variables  and response criteria, all patients presented full effectiveness after two  or three years of follow-up except one of them that could not be  evaluated. Given the effectiveness achieved, the hospital made full  payment of all administered therapies. CONCLUSIONS: The implanted risk-sharing program is Spain's first  published event of paying for clinical results using orphan drugs.  Economic impact has been limited, and program implementation has  gone through a complex process of formulation and management.  However, the greatest achievement has been to reduce the knowledge  gap between efficacy and effectiveness, stating that the therapies  administered have shown the optimal benefits for which the funder is  willing to pay.

Objetivo: Describir la implantación y los resultados de un programa de riesgo compartido para el tratamiento enzimático sustitutivo de  enfermedades lisosomales.Método: Se diseñó y aplicó el programa en un hospital de referencia para enfermedades congénitas del metabolismo. La  consecución de los acuerdos requirió las siguientes fases: 1) Definir y  consensuar las variables y criterios de respuesta al tratamiento; 2)  asignar el porcentaje de descuento a cada escalón de efectividad; 3)  elaborar y firmar el acuerdo por todas las partes; 4) implantar el  acuerdo; 5) individualizar la gestión de compras; 6) evaluar los  resultados clínicos, y 7) emitir un informe anual.Resultados: Se incluyeron ocho pacientes en el programa (cuatro con enfermedad de Hurler, dos con enfermedad de Pompe y dos con  enfermedad de Gaucher), siendo cinco de ellos mujeres y tres varones.  Tras analizar las variables y criterios de respuesta definidos, todos los  pacientes presentaron efectividad plena tras dos o tres años de  seguimiento, excepto uno de ellos que no se pudo evaluar. Dada la  efectividad alcanzada, el hospital realizó el pago íntegro de todos los  tratamientos administrados.Conclusiones: El programa de riesgo compartido implantado es la primera experiencia publicada de pago por resultados clínicos en  medicamentos huérfanos en España. El impacto económico ha sido  limitado y la implantación del programa no ha estado exenta de  complejidad de formulación y de gestión. Sin embargo, el mayor logro  ha sido reducir la brecha de conocimiento entre eficacia y efectividad,  constatando que las terapias administradas han mostrado los beneficios  óptimos por los que está dispuesto a pagar el financiador.

Alfa-alglicosidase como terapia de reposição enzimática na doença de pompe / Alpha-Alglicosidase as Enzyme Replacement Therapy in Pompe Disease

INTRODUÇÃO: a DP, ou glicogenose tipo II, pode ser classificada em DP precoce (idade de início dos sintomas ≤ 12 meses) e DP tardia (idade de início dos sintomas ≥ 12 meses). A DP é uma doença rara, grave, associada à alta morbimortalidade, e que não está incluída no Programa Nacional de Triagem Neonatal. Seu acometimento neuromuscular progressivo - frequentemente fatal nas formas mais graves ­ decorre de mutações patogênicas bialélicas no gene GAA, localizado no cromossomo 17q25.2-q25.3. A DP é uma glicogenose muscular, não associada à ocorrência de hipoglicemia, causada pela atividade deficiente da alfa glicosidase ácida (sinônimo: maltase ácida), enzima lisossômica que libera glicose a partir do glicogênio, conforme a demanda de energia celular. A atividade deficiente desta enzima leva ao acúmulo de glicogênio dentro dos lisossomos e do citoplasma das células da musculatura lisa, esquelética e cardíaca. Este acúmulo acaba danificando o funcionamento celular e destruindo as células, por hipertrofia e ruptura dos lisossomos. A prevenção das manifestações clínicas e o tratamento das manifestações já estabelecidas da DP pode ser realizada, quando indicado, com a terapia de reposição enzimática (TRE) com maltase ácida recombinante humana (alfaalglicosidase), produzida em células de ovário de hamster chinês. TECNOLOGIA: alfa-alglicosidase (myozyme®). PERGUNTA: O uso da alfa-alglicosidase é eficaz e seguro em pacientes com DP? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dada a existência de menos de 5 ensaios clínicos randomizados (ECR) incluindo uma, outra ou ambas as formas da doença, foram avaliados também ensaios clínicos abertos prospectivos que avaliaram os desfechos de interesse e cujo tamanho amostral era igual ou superior a 5. Assim, trinta e seis estudos foram incluídos, sendo que 13/36 avaliaram DP precoce (entre eles, uma revisão sistemática e um ECR) e 23/36 que avaliaram DP tardia (entre eles, duas revisões sistemáticas e um ECR). DP Precoce: Foi encontrada evidência de benefício da TRE para cardiomiopatia, tempo para início de ventilação mecânica, sobrevida, e segurança. Ressalta-se, contudo, que a maioria dos estudos incluiu pacientes que iniciaram TRE até um ano de idade e que não estavam em ventilação mecânica invasiva, sendo esta a população para a qual este tratamento deve ser indicado. DP Tardio: Foi encontrada evidência de benefício da TRE para capacidade vital forçada (CVF), teste de caminhada em 6 minutos, sobrevida/mortalidade, tempo de ventilação e segurança. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: As análises de custo-efetividade resultaram em uma razão de custo efetividade incremental (RCEI) de R$ 1.521.942,46 por ano de vida livre de ventilação para o tratamento da DP precoce com alfa-alglicosidase mais cuidados de suporte em comparação a somente cuidados de suporte; e uma RCEI de R$ 5.306.919,17 por ano de vida ganho (AVG) no tratamento da DP tardia com alfa-alglicosidase mais cuidados de suporte em comparação a somente cuidados de suporte. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa dos gastos com a incorporação da alfaalglicosidase na perspectiva do SUS, dentro dos cenários propostos para o tratamento dos pacientes com DP precoce, variou de R$ 2,87 milhões a R$ 10,98 milhões no primeiro ano e entre R$ 15,7 milhões e R$ 78,9 milhões após transcorridos cinco anos. Para o tratamento dos pacientes com DP tardia, o impacto orçamentário variou de R$ 102,4 milhões a R$ 156,87 milhões no primeiro ano e entre R$ 613,78 milhões e R$ 1,02 bilhões após transcorridos cinco anos. Finalmente, para o tratamento de todos os pacientes com DP (precoce e tardia), o impacto orçamentário estimado variou de R$ 110,66 milhões a R$ 167,86 milhões no primeiro ano e entre R$ 663,34 milhões e R$ 1,1 bilhões após transcorridos cinco anos de incorporação no SUS. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Reveglucosidase alfa: há 3 ensaios clínicos concluídos, de fase 2, fase 3 e sua extensão, cuja intervenção é intitulada como BMN 701, GAA humana recombinante GILT-tagged, avaliada apenas para DP tardio, sem resultados disponíveis. RECOMENDAÇÃO INICIAL: A Conitec, em sua 76ª reunião ordinária, no dia 3 de abril de 2019, considerando o alto custo da terapia e o elevado impacto orçamentário, o Plenário da Conitec recomendou de forma preliminar a incorporação da alfa-aglicosidade para a forma precoce da doença devido aos ganhos nos desfechos de tempo para início de ventilação mecânica e sobrevida. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 33 foi realizada entre os dias 05/06 e 24/06/2019. Foram recebidas 389 contribuições, 61 pelo formulário técnico-científico e 328 pelo formulário de experiência ou opinião sendo 52% concordando totalmente com a recomendação preliminar da Conitec. Foram levantadas questões sobre a utilização da TRE em pacientes com DP tardia, porém os estudos incluídos na CP não trouxeram novas evidências de benefício no tratamento da DP tardia e a proposta de risco compartilhado submetida pela empresa, nas condições apresentadas, não apresentava elementos suficientes para justifica-la. Assim, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 81ª reunião ordinária, no dia 5 de setembro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS da alfa-alglicosidase para o tratamento da forma precoce da doença de Pompe, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 470/2019. DECISÃO: Incorporar a alfa-alglicosidase para a forma precoce da doença de Pompe, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria nº 48, seção 1, página 65, em 17 de outubro de 2019.

HLA- and genotype-based risk assessment model to identify infantile onset pompe disease patients at high-risk of developing significant anti-drug antibodies (ADA).

In Pompe disease, anti-drug antibodies (ADA) to acid alpha-glucosidase (GAA) enzyme replacement therapy contribute to early mortality. Assessing individual risk for ADA development is notoriously difficult in (CRIM-positive) patients expressing endogenous GAA. The individualized T cell epitope measure (iTEM) scoring method predicts patient-specific risk of developing ADA against therapeutic recombinant human GAA (rhGAA) using individualized HLA-binding predictions and GAA genotype. CRIM-negative patients were six times more likely to develop high ADA titers than CRIM-positive patients in this retrospective study, whereas patients with high GAA-iTEM scores were 50 times more likely to develop high ADA titers than patients with low GAA-iTEM scores. This approach identifies high-risk IOPD patients requiring immune tolerance induction therapy to prevent significant ADA response to rhGAA leading to a poor clinical outcome and can assess ADA risk in patients receiving replacement therapy for other enzyme or blood factor deficiency disorders.

Eficacia y seguridad de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de pompe de inicio en la infancia / Eficácia e segurança da alglucosidase alfa no tratamento de pacientes pediátricos com doença de pompéia de início na infância

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe (EP) o glucogenosis tipo II es una enfermedad autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida (GAA), y que resulta en la acumulación del glucógeno en los lisosomas de múltiples tejidos, incluyendo el músculo liso, esquelético, cardiaco, y tejido nervioso. La EP de inicio infantil (EPI) (incluye dos tipos: una clásica y otra atípica). Ambas formas son severas y solo se diferencian en el inicio de los síntomas, en la forma clásica el niño afectado tiene síntomas antes de los 2 meses de vida, requiere ventilación asistida a los 5 meses y muere antes del año; y en la forma atípica, los niños afectados tienen un inicio de síntomas más tardíamente, durante los primeros años de vida, aunque la progresión de la enfermedad es la misma. OBJETIVO: Evaluación de la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia clínica y perfil de toxicidad de AA en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Pompe de inicio infantil. Tecnología Sanitaria de Interés: Alglucosidasa Alfa: La alglucosidasa alfa (AA) es una forma recombinante de la enzima alfa glucosidasa ácida (GAA), el cual es requerido para la división del glucógeno. La AA se produce por tecnología de ADN recombinante en una línea celular de ovarios de hámster. La AA se une a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, es internalizada y transportada a los lisosomas donde es activada para aumentar la división del glucógeno (FDA 2010). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Pompe de inicio temprano (forma infantil). Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Pompe de inicio temprano (forma infantil). CONCLUSIONES: La enfermedad de Pompe o glucogenosis tipo II, es una enfermedad autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida (GAA), y que resulta en la acumulación del glucógeno en los lisosomas de múltiples tejidos, incluyendo el músculo liso, músculo estriado (esquelético y cardiaco) así como en el tejido nervioso. La enfermedad de inicio en la infancia es la presentación más grave de la enfermedad. Se puede dividir en una forma clásica, afectando a niños menores de un año y con cardiomiopatía como principal afectación y la forma no clásica (atípica) en niños mayores. El inicio de los síntomas es alrededor de los dos meses de edad, con dependencia de ventilación invasiva a los 5 meses y muerte antes del año de vida. La alglucosidasa alfa (AA) es una forma recombinante de la enzima alfa glucosidasa acida (GAA), la cual es requerida para la división del glucógeno. La AA se une a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, es internalizada y transportada a los lisosomas donde es activada para aumentar la división del glucógeno. La EPI produce un deterioro neurológico importante debido a la deficiencia enzimática en la asta anterior de la médula espinal, el sistema auditivo y el sistema nervioso central (Chien 2006 y Pena 2015), áreas inaccesibles para las enzimas recombinantes. Estos trastornos neurológicos se han manifestado claramente con el aumento de la sobrevida de los lactantes que reciben terapia enzimática. No hay datos que documenten el impacto de AA en la evolución de la discapacidad a largo plazo relacionada con el deterioro neurológico, que ahora está claramente establecido. Tampoco hay datos que documenten la calidad de vida de estos pacientes, en gran medida disminuidos. Se identificó un solo ECA de baja calidad metodológica que comparo dos dosis de AA (20 mg/kg y 40 mg/kg cada dos semanas) en niños con EPI forma clásica y cardiomiopatía. Después de 52 semanas de tratamiento, todos los pacientes tratados con AA estaban vivos y 15 de los 18 incluidos estaban sin asistencia respiratoria. Diez de 18 pacientes estaban libres de apoyo ventilatorio a la edad de 18 meses (tasa de sobrevida libre de ventilación: 66.7% [IC 95% 44.9%-88.4%]). Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, aprueba el uso de AA en pacientes con EPI. La vigencia del presente dictamen es de un año. Así́, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Seguridad y eficacia de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de pompe de inicio tardío: actualización / Safety and efficacy of alglucosidase alfa in the treatment of patients with late-onset pompe disease: update

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la actualización de la evaluación de tecnología sanitaria de la seguridad y eficacia del uso de AA en pacientes con EPIT realizada en abril del 2016. La enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT) es una enfermedad rara de depósito del glucógeno tipo II originada por la deficiencia de la enzima alfa-1,4-glucosidasa ácida (GAA). Dicha deficiencia conlleva a la acumulación de glucógeno en los lisosomas en el citoplasma, lo que resulta en la destrucción de los tejidos (i.e. músculo esquelético y cardíaco). Clínicamente, se caracteriza por debilidad proximal progresiva, dolor y fatiga, que a largo plazo conlleva a que el paciente requiera el uso de silla de ruedas y/o apoyo respiratorio. De acuerdo con la historia natural de la enfermedad, la insuficiencia respiratoria corresponde a la principal causa de muerte en personas con EPIT. Aunque a la fecha no se ha encontrado una cura para la EPIT, el tratamiento específico consiste en la provisión exógena de la enzima deficiente. En abril del 2016, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud (IETSI) emitió el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 "Seguridad y eficacia de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío" donde se aprobó el uso de alglucosidasa alfa (AA) para el tratamiento de pacientes mayores de 8 años con diagnóstico confirmado de EPIT. Dado que, de acuerdo con la evidencia identificada en dicho dictamen, el tratamiento con AA se asoció a efectos beneficiosos sobre variables funcionales (medidas mediante la prueba de la distancia caminada en 6 minutos (DC6M) y el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) predicha, la sobrevida y la calidad de vida. OBJETIVO: Incluir nueva evidencia que haya surgido a la fecha considerando además los criterios para inicio y suspensión de tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Los aspectos más relevantes de la tecnología de interés se encuentran descritos en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016. Brevemente, la alglucosidasa alfa (AA) 50mg (Myozyme 50mg®) se obtiene mediante tecnología ADN recombinante a partir del cultivo de células de mamíferos procedentes de ovario de hámster chino. Se piensa que el mecanismo de acción de la AA es a través de su unión a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, enzima que luego es internalizada y transportada a los lisosomas donde se activa la actividad lisosómica para aumentar la división del glucógeno, dando como resultados la estabilización o el restablecimiento de la función cardiaca y del músculo esquelético (incluyendo los músculos respiratorios). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de AA para el tratamiento de EPIT. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Así en el presente dictamen de actualización se identificaron cuatro guías de práctica clínica (GPC) nuevas, ninguna evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) nueva, una revisión sistemática (RS), y dos estudios observacionales nuevos. Luego de revisarlos, se concluye que el tratamiento con AA muestra alguna evidencia de beneficio en los pacientes con EPIT. De acuerdo con las recomendaciones internacionales identificadas, para optimizar la efectividad del tratamiento de pacientes con EPIT, es necesario delimitar algunos aspectos prácticos del uso de AA como establecer los criterios de inicio y de suspensión de tratamiento. En ese sentido, se deben identificar a las subpoblaciones o grupos existentes entre los pacientes con EPIT (por ejemplo, sintomáticos versus asintomáticos, pacientes severamente comprometidos, etc.). Así, de acuerdo con las recomendaciones internacionales, se debe iniciar tratamiento en los pacientes que presentan síntomas, pues la evidencia existente a la fecha proviene de este grupo de pacientes. En cambio, la evidencia es insuficiente para emitir recomendaciones sobre el inicio de terapia de reemplazo enzimático (TRE) en pacientes asintomáticos. La recomendación de inicio de la TRE se basa en los resultados obtenidos en un ECA que mostró mejoría en la función muscular y estabilización del deterioro de la función respiratoria. Cabe resaltar que la sola estabilización de los resultados del tratamiento se considera como respuesta al tratamiento, pues es lo contrario a lo esperado de acuerdo a la historia natural de la condición (i.e. deterioro progresivo). CONCLUSIONES: En el presente dictamen de actualización se identificaron cuatro GPC nuevas, ninguna ETS nueva, una RS, y dos estudios observacionales nuevos. Las GPC recomiendan el uso de AA en pacientes con diagnóstico confirmado de EPIT bajo las siguientes consideraciones: 1) criterios de inicio: pacientes sintomáticos (i.e. debilidad muscular detectable en el examen físico o alteraciones en biopsia muscular, reducción de la CVF mayor a 10% y/o dificultad para realizar actividades de la vida diaria), que no estén severamente comprometidos (i.e. que no se encuentren en estadio avanzado de EPIT o que ya no cuenten con función muscular o respiratoria); 2) criterios de suspensión: considerar suspender el tratamiento con AA en aquellos pacientes que a pesar del tratamiento luego de uno a dos años muestran deterioro progresivo de la función muscular y respiratoria; en pacientes con esperanza de vida estimada corta; en pacientes con reacciones adversas severas relacionadas con la infusión de la AA; en pacientes con bajo nivel de adherencia al tratamiento. En relación con el seguimiento las GPC recomiendan evaluación anual de la efectividad de la AA en los pacientes con EPIT y monitoreo de los niveles de anticuerpos IgG cada tres meses. En pacientes asintomáticos, las GPC recomiendan un seguimiento cercano cada 6 meses para determinar el momento de aparición de los síntomas y el inicio de la TRE. Schoser et al 2017, realizaron una RS y un MA de Poisson (de estudios observacionales) para evaluar el efecto de la AA sobre la sobrevida, función motora y función respiratoria en pacientes con EPIT, donde reportaron que los pacientes que recibieron tratamiento con AA tenían 5 veces menor tasa de mortalidad que los pacientes no tratados (razón de tasa: 0.21; IC 95% creíble: 0.11- 0.41). Asimismo, reportaron una mejoría en la DC6M durante los primeros meses de tratamiento con estabilización en los años siguientes; y una estabilización del deterioro de la función respiratoria. Dos estudios observacionales de Ripolone 2017 y van der Ploeg 2016 incluidos en el presente dictamen reportaron luego de 6 meses de seguimiento que en los pacientes con EPIT que inician tratamiento con AA se observó una mejoría en la función motora medida a través de la DC6M y una estabilización del deterioro de la función pulmonar. Los hallazgos reportados en este dictamen son consistentes con el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, es decir que existe evidencia de baja calidad de beneficio en desenlaces críticos como la sobrevida; evidencia de moderada calidad sobre beneficio en otro desenlace importante como la función motora (medida a través de la DC6M) en los primeros meses de tratamiento; y evidencia de moderada calidad sobre la estabilización del deterioro de la función respiratoria (medida a través de la CVF). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI ratifica la aprobación de uso de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

36-Months follow-up assessment after cessation and resuming of enzyme replacement therapy in late onset Pompe disease: data from the Swiss Pompe Registry.

INTRODUCTION: Although not curative, enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme has shown to be effective in the treatment of late-onset Pompe disease (LOPD). For this potentially life-long treatment, little is known on the clinical effect of cessation and resuming ERT. Due to a Swiss supreme court decision on ERT reimbursement, a temporary stop of ERT occurred in our study population. The aim of this study was to report the 36-months follow-up assessments after resuming ERT. METHODS: After resuming ERT, seven patients suffering from genetically and enzymatically confirmed LOPD had periodic, mandatory, prospective assessments of pulmonary function tests, muscle strength summary scores, distances walked in timed walking tests, and patient-reported questionnaires. Data were statistically analyzed for significant differences between time points at ERT cessation, at ERT resuming, and 36 months thereafter. RESULTS: After resuming ERT forced vital capacity (p = 0.007) and distance walked in the 6 min walk test (6-MWT, p = 0.011) significantly increased at 36 months. Compared to before ERT cessation, distance walked in 6-MWT at 36 months still remained significantly lower (p = 0.005). Self-reported scores in the fatigue severity scale significantly declined at 36 months after resuming ERT (p = 0.019). No other functional or reported parameter significantly changed at 36 months after resuming ERT. CONCLUSIONS: Our data suggests that long-term interruption of ERT in LOPD may lead to deterioration of clinical meaningful parameters and quality of life. In addition, a clinical restoration after ERT cessation is possible for most of the LOPD patients within a 36 months follow-up.

Functional assessment tools in children with Pompe disease: A pilot comparative study to identify suitable outcome measures for the standard of care.

BACKGROUND: Pompe disease (PD) is a rare condition caused by mutations in gene encoding for the enzyme alpha-glucosidase, resulting in an abnormal intracellular accumulation of glycogen. The disease clinical spectrum ranges from severe infantile forms to adult-onset forms with minor limitations. Since 2000 enzyme replacement therapy (ERT) is available and disease natural history has changed, with prolonged survival and evidence of myopathic features. METHODS: In this study, we monitored disease progression up to three years in eight young patients with PD. Based on the literature data and the long term personal experience, we selected validated functional scales for neuromuscular disorders and compared the results to identify a simple and reliable protocol for the follow-up of children with PD. Moreover, we evaluated cognitive functions using developmental/cognitive tests. RESULTS: Based on study results, we suggest that motor functions in children with PD could be better assessed by Chop Intend, MFM20 (Motor Function Measure Scale for Neuromuscular Diseases 20) and NSAA (North Star Ambulatory Assessment), according to age and functional level. Evaluation should be completed with ROM (Range Of Motion) measurement, MRC (Medical Research Council) evaluation and 6MWT (6 Minute Walk test) when possible. CONCLUSIONS: The proposed protocol seems to be reliable and should be done every six months, because of the progressive natural history of the disease, the rapid changes typical of developmental age and the need to document ERT effects. About cognitive functions, additional tests to classical intelligence scales (WISC, WPPSI) should be useful to better describe specific neuropsychological profile.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: enfermedad de pompe / Scientific evaluation report on the available evidence: Pompe disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe es una enfermedad rara que corresponde a un trastorno metabólico autosómico recesivo, debido a variantes patogénicas en el gen GAA. Estas variantes patogénicas originan un déficit de actividad enzimática, lo que determina acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos, principalmente en el músculo, provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva, dando lugar a debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte. La enfermedad de Pompe se manifiesta con una amplia heterogeneidad de síntomas, existiendo diferentes formas de presentación que varían en función de la edad de inicio, la tasa de progresión de la enfermedad, y el grado de afectación orgánica. De acuerdo a esto, se identifican dos formas: forma clásica, infantil o de aparición temprana y forma no clásica o de aparición tardía. En cuanto a su incidencia, la enfermedad de Pompe presenta un alto rango de variación según país, etnia y método de cálculo, en efecto, se reportan tasas entre 1 por 14.000 nacidos vivos a 1 por 250.000 mil nacidos vivos, aunque se señala que existe un subdiagnóstico relevante. En Chile se tiene registro de 7 casos diagnosticados con enfermedad de Pompe entre 2004 y 2018, 5 de los cuales corresponden a pacientes con inicio tardío, y dos a inicio temprano. Este informe evalúa el uso de alglucosidasa alfa para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe infantil y de inicio tardío. Esta condición de salud no cuenta con ningún tipo de cobertura financiera en la actualidad. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Alglucosidasa alfa ácida humana se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células de mamíferos procedentes de ovario de hámster chino. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de alglucosidasa alfa en comparación a placebo para pacientes con enfermedad de Pompe infantil. De forma separada, se realizó el mismo análisis para pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío. Se identificó un estudio observacional que evaluaba los efectos de alglucosidasa alfa, en comparación a sin el tratamiento en pacientes con Pompe infantil. De acuerdo a esta evidencia, el uso de alglucosidasa alfa reduciría la mortalidad, es incierto si reduce el uso de ventilación, y no aumentaría los eventos adversos graves. Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba los efectos de alglucosidasa alfa, en comparación a placebo, en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío. De acuerdo a esta evidencia, el uso de alglucosidasa alfa probablemente mejore el test de marcha de 6 minutos, no mejora la calidad de vida, y no aumentaría los eventos adversos graves. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: El tratamiento de la enfermedad incluye el manejo de los síntomas y complicaciones que genera la enfermedad y la realización de la terapia de reemplazo enzimático. Cabe mencionar que, la terapia de reemplazo enzimático es el único tratamiento específico para la enfermedad de Pompe (disponible desde el año 2000). La duración de la terapia de reemplazo enzimático es a largo plazo. La respuesta individual depende de diversos factores como desarrollo de anticuerpos específicos contra la alfa-glucosida ácida recombinante humana, la edad de presentación, la tasa de progresión de la enfermedad, el tipo de fibra muscular, la presencia de defectos en la autofagia y el genotipo subyacente. De manera adicional a la terapia de reemplazo enzimático, es relevante mencionar terapias de carácter genético que están en proceso de investigación y desarrollo. Actualmente, no existe cobertura para pacientes con enfermedad de Pompe, como tampoco hay financiamiento de ninguna de las alternativas disponibles mencionadas. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificó un único estudio que evalúa experimentalmente el tratamiento evaluado para pacientes con Pompe infantil, el cual fue identificado a través de una revisión sistemática. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Cost-effectiveness of enzyme replacement therapy with alglucosidase alfa in adult patients with Pompe disease.

BACKGROUND: Pompe disease is a rare, progressive, metabolic disease, and the first treatable inheritable muscle disorder. Enzyme replacement therapy (ERT) with alglucosidase alfa is disease specific and the only medicinal product authorized for the treatment of Pompe disease. Costs of ERT are very high as for most orphan drugs. This study investigates the cost-effectiveness of ERT compared to supportive treatment in adult patients with Pompe disease. METHODS: Survival probabilities were estimated from an international observational dataset (n = 283) using a time-dependent Cox model. Quality of life was estimated on a Dutch observational dataset using a previously developed conceptual model which links clinical factors to quality of life. Costs included costs of ERT, costs of drug administration and other healthcare costs. Cost-effectiveness was estimated using a patient-level simulation model (n = 90), synthesising the information from underlying models for survival, quality of life and costs. The cost-effectiveness model estimated the (difference in) lifetime effects and costs for both treatments. Two scenarios were modelled: (1) a worse case scenario with no extrapolation of the survival gain due to ERT beyond the observed period (i.e. from 10 years onwards); and (2) a best case scenario with lifetime extrapolation of the survival gain due to ERT. Effects were expressed in (quality adjusted) life years (QALYs). Costs were discounted at 4.0% and effects at 1.5%. RESULTS: Substantial increases in survival were estimated - discounted incremental life years of ERT ranged from 1.9 years to 5.4 years in the scenarios without and with extrapolation of survival gains beyond the observed period. Quality of life was also significantly better for patients receiving ERT. Incremental costs were considerable and primarily consisted of the costs of ERT. Incremental costs per QALY were €3.2 million for scenario 1 and €1.8 million for scenario 2. CONCLUSIONS: The availability of extended, prospectively collected, longitudinal observational data on the most important input parameters required to construct a cost-effectiveness model is quite exceptional for orphan diseases. The cost-effectiveness model showed substantial survival gains from ERT. Despite these substantial gains, ERT was not cost-effective in the treatment of adult Pompe disease because of the high cost of treatment.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: enfermedad de Pompe / Scientific evaluation report based on available evidence: Pompe disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe, es una enfermedad rara y corresponde a un trastorno metabólico autosómico recesivo, debido a variantes patogénicas en el gen GAA, que codifica para la proteína glucosidasa alfa-1,4 ácida lisosómica, responsable de la degradación del glucógeno en los lisosomas. Estas variantes patogénicas originan un déficit de actividad enzimática, lo que determina acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos, principalmente en el músculo, provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva, dando lugar a debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Alglucosidasa Alfa. EFICACIA DE LOS TRATAMENTOS: Se encontraron 3 tipos de estudios según el diseño de los mismos. Estudios controlados aleatorizados, estudios observacionales y estudios de casos. El análisis del estudio controlado aleatorizado considerado arroja que entre los principales resultados (outcomes primarios) se encuentra que el uso de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de metros caminados en test de marcha de seis minutos y que la utilización de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de la capacidad vital forzada (en relación a su valor pronóstico). Con respecto a los estudios observacionales, y considerando que la calidad de la evidencia de estos es inferior a la del estudio aleatorizado, los resultados de los mismos resultan heterogéneos, sin embargo, se puede señalar que los efectos de la Alglucosidasa alfa podrían implicar una estabilización o una leve mejoría de outcomes como capacidad vital forzada, fuerza muscular y las pruebas de marcha. Finalmente, se encontraron 13 estudios que tienen un carácter de reporte de casos. Los estudios consideran distintos tipos de pacientes (adultos, niños, diversos grados de severidad, etc.) y diversos resultados, pero en general concluyen que la terapia de remplazo enzimático con Alglucosidasa alfa implica una mejora o al menos una estabilización de los síntomas de enfermedad de Pompe, recomendando una intervención temprana o en las primeras etapas de progresión de la enfermedad. EVALUACIÓN ECONÓMICA: Los estudios de costo efectividad encontrados arrojan que el tratamiento, en comparación con mejores cuidados actuales, no sería costo efectivo. En cuanto a las recomendaciones de agencias internacionales, no se encuentra una tendencia en cuanto a la recomendación favorable del tratamiento. Excepto por Canadá, que recomienda el tratamiento para la enfermedad de Pompe Infantil, y en Gales, que se recomienda su inclusión salvo en pacientes con enfermedad de Pompe tardío, no se encontraron otras recomendaciones favorables. El cálculo de impacto presupuestario arroja que el valor del mismo para el año 2018 será de unos $M 11.514.108. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: enfermedad de pompe / Scientific evaluation report on the available evidence: Pompe disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe, es una enfermedad rara y corresponde a un trastorno metabólico autosómico recesivo, debido a variantes patogénicas en el gen GAA, que codifica para la proteína glucosidasa alfa-1,4 ácida lisosómica, responsable de la degradación del glucógeno en los lisosomas. Estas variantes patogénicas originan un déficit de actividad enzimática, lo que determina acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos, principalmente en el músculo, provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva, dando lugar a debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte. La enfermedad de Pompe se manifiesta con una amplia heterogeneidad de síntomas, existiendo diferentes formas de presentación que varían en función de la edad de inicio, la tasa de progresión de la enfermedad, y el grado de afectación orgánica. De acuerdo a esto, se identifican dos formas: Forma clásica, infantil o de aparición temprana y Forma no clásica o de aparición tardía. La prevalencia de esta patología según datos de Orphanet, corresponde a 0.8 por 100.000 nacidos vivos para la forma temprana y de 1.75 por 100.000 nacidos vivos para la forma tardía. Hay diferencias significativas en la distribución de la enfermedad, por ejemplo en Suecia se piensa que la incidencia al año 2013 existían aproximadamente 20 personas con diagnóstico de Pompe. En cuanto a la incidencia, ésta varía según las regiones, por ejemplo en China se ha estimado en 1:50.000 nacidos vivos mientas que en Alemania en 1:40.000 nacidos vivos. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Terapia de sustitución enzimática, aportando al paciente la enzima de la que carece, en este caso, la glucosidasa alfa, que corresponde a una copia de la alfa-glucosidasa humana, producida por un método conocido como "tecnología del ADN recombinante". La enzima es producida por una célula que ha recibido un gen (ADN) que le permite producirla. La enzima de sustitución contribuye a descomponer el glucógeno y detiene su acumulación anormal en las células. Alglucosidasa alfa: Alglucosidasa Alfa se encuentra registrado en el ISP. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron 3 tipos de estudios según el diseño de los mismos. Estudios controlados aleatorizados, estudios observacionales y estudios de casos. El análisis del estudio controlado aleatorizado considerado arroja que entre los principales resultados (outcomes primarios) se encuentra que el uso de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de metros caminados en test de marcha de seis minutos y que la utilización de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de la capacidad vital forzada (en relación a su valor pronóstico). Con respecto a los estudios observacionales, y considerando que la calidad de la evidencia de estos es inferior a la del estudio aleatorizado, los resultados de los mismos resultan heterogéneos, sin embargo, se puede señalar que los efectos de la Alglucosidasa alfa podrían implicar una estabilización o una leve mejoría de outcomes como capacidad vital forzada, fuerza muscular y las pruebas de marcha. Finalmente, se encontraron 13 estudios que tienen un carácter de reporte de casos. Los estudios consideran distintos tipos de pacientes (adultos, niños, diversos grados de severidad, etc.) y diversos resultados, pero en general concluyen que la terapia de remplazo enzimático con Alglucosidasa alfa implica una mejora o al menos una estabilización de los síntomas de enfermedad de Pompe, recomendando una intervención temprana o en las primeras etapas de progresión de la enfermedad. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Existen algunas terapias en estado experimental: 1. Terapias genéticas, están siendo investigadas. 2. Terapias en base a ejercicio. 3. Dieta en base a alta ingesta proteica y baja en carbohidratos junto a ejercicio. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se encontraron cuatro estudios que se plantearon realizar la evaluación económica de Alglucosidasa Alfa para el tratamiento de la Enfermedad de Pompe. En estudio desarrollado en Andalucía para enfermedad de Pompe de comienzo tardío se concluye que con la evidencia de efectividad disponible no es posible conducir una evaluación de costo efectividad. En informe de evaluación de tecnología sanitaria de Escocia solo se reportaron los resultados del ICER sin mayores detalles metodológicos. Se desagrega la población tanto en Pompe de inicio temprano o infantil como en inicio tardío. Para el caso de Pompe de inicio temprano el ICER de la Alglucosidasa alfa respecto al mejor cuidado paliativo actual varía entre £244.450 y £318.283 por QALY, dependiendo del periodo de inicio del tratamiento. Por su parte, para el Pompe de inicio tardío, se estima un ICER de £819.806 por QALY. En términos metodológicos, ya que el modelo es entregado por el fabricante, se indica que evaluación económica se encuentra bien formulada. Por tanto, la Alglucosidasa alfa supera ampliamente el umbral de costo efectividad, debido a su alto costo. Finalmente, se encuentran dos estudios de costo-utilidad para pacientes con Pompe infantil. Uno de ellos se desarrolla en Holanda, llegando a estimar un ICER de 1 millón de euros por QALY al comparar Alglucosidasa alfa con el mejor tratamiento de soporte, por ende, se encuentra sobre el umbral para que esta tecnología sea considerada costo-efectiva (43). Por otro lado, en estudio que estima la costo-efectividad en Inglaterra y Colombia, también se llega a la conclusión que la Alglucosidasa alfa no es costo efectivo. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Prospective exploratory muscle biopsy, imaging, and functional assessment in patients with late-onset Pompe disease treated with alglucosidase alfa: The EMBASSY Study.

BACKGROUND: Late-onset Pompe disease is characterized by progressive skeletal myopathy followed by respiratory muscle weakness, typically leading to loss of ambulation and respiratory failure. In this population, enzyme replacement therapy (ERT) with alglucosidase alfa has been shown to stabilize respiratory function and improve mobility and muscle strength. Muscle pathology and glycogen clearance from skeletal muscle in treatment-naïve adults after ERT have not been extensively examined. METHODS: This exploratory, open-label, multicenter study evaluated glycogen clearance in muscle tissue samples collected pre- and post- alglucosidase alfa treatment in treatment-naïve adults with late-onset Pompe disease. The primary endpoint was the quantitative reduction in percent tissue area occupied by glycogen in muscle biopsies from baseline to 6months. Secondary endpoints included qualitative histologic assessment of tissue glycogen distribution, secondary pathology changes, assessment of magnetic resonance images (MRIs) for intact muscle and fatty replacement, and functional assessments. RESULTS: Sixteen patients completed the study. After 6months of ERT, the percent tissue area occupied by glycogen in quadriceps and deltoid muscles decreased in 10 and 8 patients, respectively. No changes were detected on MRI from baseline to 6months. A majority of patients showed improvements on functional assessments after 6months of treatment. All treatment-related adverse events were mild or moderate. CONCLUSIONS: This exploratory study provides novel insights into the histopathologic effects of ERT in late-onset Pompe disease patients. Ultrastructural examination of muscle biopsies demonstrated reduced lysosomal glycogen after ERT. Findings are consistent with stabilization of disease by ERT in treatment-naïve patients with late-onset Pompe disease.

Seguridad y eficacia de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de pompe de inicio tardío / Safety and efficacy of alglucosidase alfa in the treatment of patients with late-onset pompe disease

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del medicamento alglucosidasa alfa (AA) respecto a su uso en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT). Aspectos generales: La enfermedad de Pompe, clasificada también como enfermedad por depósito del glucógeno tipo II, es un trastorno de herencia autosómica recesiva que causa deficiencia de la enzima denominada alfa-1,4-glucosidasa ácida (GAA). La deficiencia de la enzima GAA conduce a la acumulación de glucógeno en los lisosomas y en el citoplasma, resultando en la destrucción de los tejidos, principalmente del musculo esquelético y cardiaco. Tecnología Sanitaria de Interés: Alglucosidasa Alfa: La AA es una forma recombinante de la enzima GAA, el cual es requerido para la división del glucógeno. La AA se une a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, es internalizado y transportado a los lisosomas donde es activado para aumentar la división del glucógeno. METODOLOGÍA: Estratégia de Busqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de AA como terapia de reemplazo enzimático en pacientes con EPIT, en las bases de datos de OVID MEDLINE y TRIPDATABASE. También se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos en desarrollo o no publicados. \r\nAdicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de AA en el tratamiento de pacientes con EPIT. A continuación se detallan los resultados de la búsqueda según tipo de publicación. Guías Clínicas: la búsqueda identificó dos guías sobre la EPIT. Ambas guías fueron desarrolladas por el grupo de expertos de la enfermedad de Pompe en España, para el diagnóstico, seguimiento y manejo de la EPIT; y la más actual, para el seguimiento de la EPIT; Evaluaciones de tecnología sanitaria: \r\nse identificó una evaluación de tecnología sanitaria que evaluó la eficacia y seguridad de AA en los pacientes con EPIT; Revisiones sistemáticas: se identificó una revisión sistemática que recopiló la información de los estudios publicados hasta el 9 de enero del 2012. En esta evaluación no se describirán sus resultados debido a que la ETS incluye los estudios identificados por esta revisión; Ensayos clínicos: se identificó un ECA que evaluó la eficacia y seguridad de AA en los pacientes con EPIT; Estudios observacionales: se identificaron tres estudios adicionales a los incluidos en la ETS, los que evaluaron los efectos de AA en los pacientes con EPIT; Ensayos Clínicos registrados en www.clinicaltrials.gov: no se identificaron estudios registrados que tengan como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de AA en los pacientes con EPIT. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de AA en el tratamiento de pacientes con EPIT. El presente dictamen preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de la fecha de publicación. Dado que la calidad de la evidencia del efecto de AA en desenlaces claves como la sobrevida y calidad de vida es aun baja y el impacto presupuestario del uso de esta tecnología es alta, se establece que el efecto del tratamiento de la EPIT con AA se evaluara con datos de los pacientes que estén recibiendo \r\nAA por el lapso de un año para determinar su impacto en desenlaces clínicos y en la calidad de vida. Esta información servirá para una re-evaluación del medicamento, incluyendo una evaluación económica, al terminar la vigencia del presente dictamen.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad del uso de Alfaglucosidasa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de pompe infantil / Rapid evaluation report of technology on the safety and effectiveness of the use of Alfaglucosidasa in the treatment of patients with infantile pompe disease

Si bien utilizar alfaglucosidasa genera beneficios a los pacientes, estos beneficios no curan la enfermedad. Se demostró mejoría en habilidades motoras, disminución de cardiomegalia, mejora en función cardíaca, mejora anormalidad de conducción, mejora cardiopatía. De la misma forma, reduce el riesgo de ventilación invasiva y de cualquier ventilación, reduce el riesgo de morir y mejora la sobrevida. Con respecto a la seguridad, se reportan reacciones asociadas a la infusión y los efectos adversos son mínimos y pueden ser manejados. Se recomienda cubrir con generación de evidencia.(AU)

Access to orphan drugs in western Europe: can more systematic policymaking really help to avoid different decisions about the same drug?

When the Scottish government recently launched a £21 million fund to provide patients with rare diseases access to treatment, Alex Neill, the Scottish Health Secretary, stated that 'it was only right that Scottish patients with rare conditions had access to innovative medicines which were clinically justified, and that they were not disadvantaged due to the very high cost of these treatments'. This statement raises questions about the criteria that play a role in reimbursement decisions on orphan drugs. This editorial examines the criteria that were used in the decisions about the reimbursement of an orphan drug for Pompe disease and explores methods to improve the transparency and consistency of reimbursement decisions for orphan drugs in general.

[Shift of focus in the financing of Hungarian drugs. Reimbursement for orphan drugs for treating rare diseases: financing of enzyme replacement therapy in Hungary]. / Hangsúlyeltolódások a hazai gyógyszerek finanszírozásában. A ritka betegségek kezelésére szolgáló árva gyógyszerek támogatása. Enzimpótló kezelések finanszírozása hazánkban.

Focusing on the benefits of patients with rare disease the authors analysed the aspects of orphan medicines financed in the frame of the Hungarian social insurance system in 2012 in order to make the consumption more rational, transparent and predictable. Most of the orphan drugs were financed in the frame of compassionate use by the reimbursement system. Consequently, a great deal of crucial problems occurred in relation to the unconventional subsidized method, especially in the case of the highest cost enzyme replacement therapies. On the base of the findings, proposals of the authors are presented for access to orphan drugs, fitting to the specific professional, economical and ethical aspects of this unique field of the health care system. The primary goal is to provide a suitable subsidized method for the treatment of rare disease patients with unmet medical needs. The financial modification of orphans became indispensible in Hungary. Professionals from numerous fields dealing with rare disease patients' care expressed agreement on the issue. Transforming the orphan medicines' financial structure has been initiated according to internationally shared principles.

Cost-effectiveness of enzyme replacement therapy with alglucosidase alfa in classic-infantile patients with Pompe disease.

BACKGROUND: Infantile Pompe disease is a rare metabolic disease. Patients generally do not survive the first year of life. Enzyme replacement therapy (ERT) has proven to have substantial effects on survival in infantile Pompe disease. However, the costs of therapy are very high. In this paper, we assess the cost-effectiveness of enzyme replacement therapy in infantile Pompe disease. METHODS: A patient simulation model was used to compare costs and effects of ERT with costs of effects of supportive therapy (ST). The model was filled with data on survival, quality of life and costs. For both arms of the model, data on survival were obtained from international literature. In addition, survival as observed among 20 classic-infantile Dutch patients, who all received ERT, was used. Quality of life was measured using the EQ-5D and assumed to be the same in both treatment groups. Costs included the costs of ERT (which depend on a child's weight), infusions, costs of other health care utilization, and informal care. A lifetime time horizon was used, with 6-month time cycles. RESULTS: Life expectancy was significantly longer in the ERT group than in the ST group. On average, ST receiving patients were modelled not to survive the first half year of life; whereas the life expectancy in the ERT patients was modelled to be almost 14 years. Lifetime incremental QALYs were 6.8. Incremental costs were estimated to be € 7.0 million, which primarily consisted of treatment costs (95%). The incremental costs per QALY were estimated to be € 1.0 million (range sensitivity analyses: € 0.3 million - € 1.3 million). The incremental cost per life year gained was estimated to be € 0.5 million. CONCLUSIONS: The incremental costs per QALY ratio is far above the conventional threshold values. Results from univariate and probabilistic sensitivity analyses showed the robustness of the results.